北京時(shí)間2026年3月20日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腦科學(xué)前沿科學(xué)中心青年研究員柳申濱團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表題為《交感神經(jīng)-嗜酸性粒細(xì)胞軸介導(dǎo)心理應(yīng)激加劇皮膚炎癥》（ “A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation” ）的研究論文，系統(tǒng)揭示了大腦應(yīng)激信號(hào)經(jīng)由特定軌道的皮膚交感神經(jīng)募集并激活嗜酸性粒細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)的神經(jīng)免疫學(xué)基礎(chǔ)。
深夜兩點(diǎn)，你又一次醒來(lái)，腦海里反復(fù)盤(pán)旋著白天未完成的方案、明天要交的匯報(bào)、還有那些說(shuō)不清的焦慮。你翻了個(gè)身，手臂上傳來(lái)一陣熟悉的瘙癢——皮炎又犯了。
這并非巧合。
復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦感知到心理應(yīng)激時(shí)，會(huì)通過(guò)一條特定的交感神經(jīng)通路，向皮膚發(fā)送“指令”，激活一種名為嗜酸性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞，從而加劇皮膚炎癥。
換句話(huà)說(shuō)，你的每一次失眠、每一場(chǎng)焦慮、每一個(gè)“扛一扛就過(guò)去”的瞬間，都在你的皮膚上，留下了痕跡。
這條“大腦-皮膚”之間的秘密通道，究竟是如何工作的？今天發(fā)表的這項(xiàng)重磅研究，為我們繪制了第一張“通話(huà)記錄”。
著眼臨床，追蹤“腦-皮”對(duì)話(huà)的“通話(huà)記錄”
特應(yīng)性皮炎是一種慢性、炎癥性皮膚病，目前尚無(wú)根治手段。臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，在特應(yīng)性皮炎等慢性炎癥性皮膚病中，心理應(yīng)激壓力是誘發(fā)或加重炎癥和瘙癢的重要因素，但其中的神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制尚不明確。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)回顧性臨床分析，采用感知壓力量表（Perceived Stress Scale，PSS）量化應(yīng)激水平，并以SCORAD評(píng)分與瘙癢評(píng)分評(píng)價(jià)了相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。經(jīng)過(guò)對(duì)相關(guān)患者血常規(guī)數(shù)據(jù)的分析，團(tuán)隊(duì)鎖定了最可能的炎癥“寫(xiě)手”——嗜酸性粒細(xì)胞，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：應(yīng)激壓力顯著增加實(shí)驗(yàn)小鼠的皮膚炎癥，并伴隨大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)皮膚真皮層。
圖1：AD患者的應(yīng)激水平（PSS評(píng)分）與外周血嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）的計(jì)數(shù)呈正相關(guān)（圖左）。RHS應(yīng)激范式處理后增加AD小鼠真皮中嗜酸性粒細(xì)胞（Siglec-F+,綠色）的浸潤(rùn)（圖右）
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激壓力信號(hào)向皮膚傳遞的過(guò)程中，由外周交感神經(jīng)作為“腦-皮”對(duì)話(huà)的“信使”，傳遞上級(jí)指令并招募嗜酸性粒細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)應(yīng)激信號(hào)產(chǎn)生時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞大量聚集到Pdyn+亞群神經(jīng)元（表達(dá)強(qiáng)啡肽的交感神經(jīng)元）周?chē)咝纬删o密的空間毗鄰關(guān)系，在外界則表現(xiàn)為皮膚炎癥加重。
圖2：RHS處理后，特應(yīng)性皮炎小鼠皮膚中的Pdyn+交感神經(jīng)纖維（tdTomato+，紅色）與嗜酸性粒細(xì)胞（Siglec-F+，綠色）呈現(xiàn)緊密的空間毗鄰關(guān)系。
找到“寫(xiě)手”和“信使”，團(tuán)隊(duì)繼續(xù)追問(wèn)：交感神經(jīng)是如何招募嗜酸性粒細(xì)胞，并將應(yīng)激信號(hào)“寫(xiě)”在皮膚上的？這需要雙方同時(shí)提供關(guān)鍵“信物”——交感神經(jīng)分泌的“趨化因子”和嗜酸性粒細(xì)胞的“表面受體”。兩件信物正如“鑰匙”和“鎖”，只有精準(zhǔn)匹配，才能成功傳遞信息。此外，嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)揮功能還需要開(kāi)啟細(xì)胞內(nèi)的激活“開(kāi)關(guān)”，只有當(dāng)這些開(kāi)關(guān)順利開(kāi)啟，“寫(xiě)手”才能將壓力信號(hào)變?yōu)檠装Y表現(xiàn)“寫(xiě)”在皮膚上——這就是“招募-激活”的過(guò)程。而這些“鑰匙”“鎖”和“開(kāi)關(guān)”往往是臨床干預(yù)的重要靶點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)逐一解析了上述過(guò)程中的關(guān)鍵分子：Pdyn+交感神經(jīng)通過(guò)“鑰匙”（趨化因子CCL11）和嗜酸性粒細(xì)胞的“鎖”（表面受體CCR3）相匹配，招募其大量聚集到皮膚真皮層，開(kāi)啟激活“開(kāi)關(guān)”（β2腎上腺素能受體Adrb2）后，發(fā)揮促炎癥作用。
圖3：Pdyn+交感神經(jīng)元介導(dǎo)心理應(yīng)激引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多和皮膚炎癥。
“研究系統(tǒng)闡明了一條由大腦心理壓力應(yīng)激信號(hào)驅(qū)動(dòng)的‘交感神經(jīng)—嗜酸性粒細(xì)胞’神經(jīng)免疫軸。通過(guò)解析交感神經(jīng)元亞型的功能分工，研究從神經(jīng)解剖與分子機(jī)制層面回答了大腦應(yīng)激信號(hào)如何精準(zhǔn)調(diào)控皮膚免疫的關(guān)鍵問(wèn)題。”柳申濱介紹說(shuō)，“這些關(guān)鍵分子的發(fā)現(xiàn)也為特應(yīng)性皮炎的臨床干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)?！蓖瑫r(shí)，這一最新研究成果也強(qiáng)調(diào)了心理狀態(tài)作為重要臨床變量的意義，為將心理干預(yù)納入皮膚病綜合管理提供了科學(xué)依據(jù)。
四載攻堅(jiān)，于彎路中找尋新方向
“上醫(yī)擁有中西醫(yī)結(jié)合的研究傳統(tǒng)，有神經(jīng)生物學(xué)的深厚積淀，這是做相關(guān)研究最好的沃土?！?2021 年底，結(jié)束在哈佛五年博士后研究的柳申濱回到母校復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，在腦科學(xué)研究院著手建立自己的實(shí)驗(yàn)室。論文的共同第一作者，當(dāng)時(shí)就讀于腦科學(xué)研究院的博士生田嘉禾也在這時(shí)加入了柳申濱的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展研究。
彼時(shí)，實(shí)驗(yàn)室剛剛組建，研究方向也尚在摸索之中，柳申濱團(tuán)隊(duì)最初以“針刺治療皮膚炎癥及穴位敏化機(jī)制”為切入點(diǎn)，試圖探尋針刺調(diào)控皮膚靶器官的效應(yīng)規(guī)律。然而，多次實(shí)驗(yàn)下來(lái)，結(jié)果卻屢屢與臨床預(yù)期相悖。但正是這些“碰壁”，促成了團(tuán)隊(duì)最重要的認(rèn)知突破。柳申濱做出戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)向，引導(dǎo)團(tuán)隊(duì)跳出傳統(tǒng)機(jī)制探尋的固有思路，率先將影響針刺效應(yīng)的關(guān)鍵心理因素（譬如心理應(yīng)激等）作為核心變量，系統(tǒng)解析其對(duì)皮膚穩(wěn)態(tài)的調(diào)控路徑，再以此為基礎(chǔ)，重新審視針刺的作用及機(jī)理。
臨床中，皮膚科醫(yī)生常常發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者在壓力、焦慮等心理應(yīng)激狀態(tài)下，皮膚炎癥會(huì)顯著加重。進(jìn)一步與附屬中山醫(yī)院主治醫(yī)師李一雷醫(yī)生交流討論后，團(tuán)隊(duì)最終將“心理應(yīng)激對(duì)特異性皮炎的調(diào)控機(jī)制”確定為新的研究錨點(diǎn)，而這一探索，一走就是四年。
柳申濱（右二）指導(dǎo)學(xué)生實(shí)驗(yàn)
團(tuán)隊(duì)在研究中率先將嗜酸性粒細(xì)胞鎖定為核心對(duì)象，可這一細(xì)胞卻成了實(shí)驗(yàn)推進(jìn)的首個(gè)技術(shù)難關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)酶環(huán)境極度敏感，極易脫顆粒導(dǎo)致檢測(cè)失敗，此前不少相關(guān)研究的單細(xì)胞測(cè)序中都難以捕捉到它的蹤跡。為破解這一難題，團(tuán)隊(duì)反復(fù)嘗試流式分選、磁珠分選等富集方法。論文共同第一作者、腦科學(xué)研究院博士生曹與點(diǎn)，為了提高細(xì)胞分選的純度和活性，先后做了十余次流式實(shí)驗(yàn)摸索條件，歷經(jīng)多次失敗才終獲成功，單是優(yōu)化這項(xiàng)嗜酸性粒細(xì)胞分選技術(shù)，就耗費(fèi)了團(tuán)隊(duì)半年時(shí)間。
科學(xué)研究的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)不止于此。為構(gòu)建精準(zhǔn)可靠的動(dòng)物模型，團(tuán)隊(duì)需要繁育近 20 種轉(zhuǎn)基因小鼠。復(fù)雜的交叉遺傳操作、實(shí)驗(yàn)過(guò)程中一度面臨的小鼠斷代風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每一步操作都提出了極高要求。小鼠神經(jīng)節(jié)體積微小，為順利完成神經(jīng)元測(cè)序，團(tuán)隊(duì)成員耐心歸集、細(xì)致處理，最終湊齊 30 只小鼠的神經(jīng)節(jié)進(jìn)行單細(xì)胞核測(cè)序。面對(duì)嚴(yán)苛的技術(shù)要求，大家不避繁瑣，反復(fù)調(diào)試參數(shù)。與此同時(shí)，為讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果最大程度貼合臨床實(shí)際，團(tuán)隊(duì)在應(yīng)激場(chǎng)景模擬上潛心摸索，先后嘗試多種造模方式，不斷優(yōu)化實(shí)驗(yàn)時(shí)序組合，逐一排除干擾因素，力求每一組數(shù)據(jù)都能真實(shí)反映臨床情況。
2025 年 1 月初，團(tuán)隊(duì)將論文投稿至《科學(xué)》雜志，兩個(gè)月后收到 “修改重投”的意見(jiàn)，隨后的半年多時(shí)間里，團(tuán)隊(duì)根據(jù)審稿意見(jiàn)補(bǔ)做實(shí)驗(yàn)、調(diào)整圖表，歷經(jīng)多次返修，終于在 2025 年 9 月完成重投并被順利接收。終于，這支平均年齡僅30歲的年輕團(tuán)隊(duì)用堅(jiān)持和執(zhí)著，啃下了這塊“硬骨頭”。作為團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)路人，柳申濱不僅有著前瞻性的學(xué)術(shù)思維和扎實(shí)的科研功底，更有著一顆溫潤(rùn)包容的師者之心，守護(hù)每一位學(xué)生的成長(zhǎng)。
“柳老師是情緒極其穩(wěn)定的‘寶藏導(dǎo)師’，實(shí)驗(yàn)遇挫時(shí)，他從不會(huì)指責(zé)批評(píng)，而是和我們一起分析問(wèn)題、查閱文獻(xiàn)、優(yōu)化方案，探討課題調(diào)整的方向?！毙〉搅魇綄?shí)驗(yàn)操作、小鼠造模要點(diǎn)，大到研究布局、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)邏輯，柳申濱都事無(wú)巨細(xì)、傾囊相授。為了給學(xué)生系統(tǒng)精準(zhǔn)的指導(dǎo)，他建立了嚴(yán)謹(jǐn)又溫暖的交流機(jī)制：每周固定召開(kāi)全員組會(huì)碰撞思路，針對(duì)不同課題開(kāi)展一對(duì)一指導(dǎo)，即便再忙碌，也會(huì)堅(jiān)持每天晚上與學(xué)生交流科研進(jìn)展。從研究啟動(dòng)到論文發(fā)表，整整四年時(shí)光里，他始終扎根科研一線(xiàn)，常年駐守實(shí)驗(yàn)室至深夜，以言傳身教陪伴學(xué)生攻破難關(guān)，成為團(tuán)隊(duì)前行最堅(jiān)實(shí)的底氣。
柳申濱團(tuán)隊(duì)合影
團(tuán)隊(duì)里不僅有師者引領(lǐng)，更有溫暖的同門(mén)傳承。2023年，當(dāng)曹與點(diǎn)碩士階段剛?cè)雽W(xué)初次接觸動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，田嘉禾便耐心帶著她熟悉操作、講解原理，從實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)到科研思路，毫無(wú)保留地悉心幫帶。師徒相授、同門(mén)互助的氛圍，讓這支年輕團(tuán)隊(duì)始終充滿(mǎn)向上的凝聚力?！袄蠋煵粌H教我們做科研，更教我們?cè)趺醋鋈恕⒃趺疵鎸?duì)困難?！比ツ?，曹與點(diǎn)由碩轉(zhuǎn)博，田嘉禾順利畢業(yè)，前往上海中醫(yī)規(guī)培基地并軌博士后，過(guò)去在基礎(chǔ)領(lǐng)域的科研視角和思維將幫助她在臨床一線(xiàn)獲得新的啟發(fā)與感悟。
科研之路的行穩(wěn)致遠(yuǎn)，離不開(kāi)優(yōu)質(zhì)平臺(tái)的托舉與包容氛圍的滋養(yǎng)。柳申濱坦言，腦科學(xué)研究院自由探索的科研環(huán)境讓他倍感珍惜，“領(lǐng)導(dǎo)們從不輕易插手我們的研究，給予我們充分的信任，讓我們可以放開(kāi)手腳去嘗試。但只要我們有需要，無(wú)論是缺設(shè)備資源還是遇到什么困難，他們都會(huì)盡力幫忙解決”。此外，醫(yī)學(xué)院豐富的臨床資源，也為研究順利推進(jìn)提供了有力支撐。“團(tuán)隊(duì)的研究從臨床現(xiàn)象出發(fā)，通過(guò)與中山醫(yī)院、華山醫(yī)院等附屬醫(yī)院臨床醫(yī)生的合作與交流，精準(zhǔn)獲取臨床樣本和數(shù)據(jù)，既讓研究始終緊貼臨床需求，也讓成果擁有了切實(shí)的轉(zhuǎn)化價(jià)值。”他說(shuō)。
復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院博士生田嘉禾、曹與點(diǎn)以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李一雷醫(yī)生為該論文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腦科學(xué)前沿科學(xué)中心、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院青年研究員柳申濱為論文的通訊作者。該工作得到中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倪偉教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院鄭擁軍主任、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王彥青教授的支持，研究成員還包括復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院博士生孫俊龍。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和生物醫(yī)學(xué)峰基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5974
