腫瘤免疫治療藥物，未來(lái)可能可以口服了？復(fù)旦大學(xué)的最新研究成果，為此提供了潛在的技術(shù)基礎(chǔ)。
北京時(shí)間2026年3月19日晚，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤與粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院宋海坤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins”的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)巧妙利用跨膜蛋白質(zhì)大部分需進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊的特性，駕馭細(xì)胞自身的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解機(jī)制（ER-associated degradation，ERAD），開(kāi)創(chuàng)性地建立了一種全新的靶向蛋白降解策略，并命名為ERAD-engaging chimera（ERADEC）。
該研究突破了現(xiàn)有主流靶向降解技術(shù)的部分局限，利用小分子化合物實(shí)現(xiàn)了對(duì)跨膜蛋白的高效、選擇性降解，未來(lái)有望推動(dòng)腫瘤免疫治療進(jìn)入“口服時(shí)代”，并為其他多種由膜蛋白引起的疾病提供藥物研發(fā)全新技術(shù)路徑。
精準(zhǔn)“劫持”細(xì)胞工廠(chǎng)，清理致病蛋白
如果將細(xì)胞比作一座精密運(yùn)行的工廠(chǎng)，那么蛋白質(zhì)就是這座工廠(chǎng)里最核心的“產(chǎn)品”。在細(xì)胞內(nèi)部，每天都有海量的蛋白質(zhì)被合成、折疊、運(yùn)輸與降解，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出錯(cuò)都可能產(chǎn)生“次品蛋白”，進(jìn)而導(dǎo)致疾病。
為保證“生產(chǎn)質(zhì)量”，細(xì)胞進(jìn)化出了一套精密的“質(zhì)量控制系統(tǒng)”。其中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)猶如質(zhì)檢和初包裝車(chē)間，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路（ER-associated degradation，ERAD）負(fù)責(zé)識(shí)別那些由于折疊異?；蛸|(zhì)量不合格的送往內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白，利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一類(lèi)特殊的功能性蛋白（E3泛素化連接酶）打上“垃圾”（泛素化）的標(biāo)簽，進(jìn)一步通過(guò)反向移位、去泛素化、重新泛素等一系列復(fù)雜生化反應(yīng)，最終送入“垃圾處理站”（蛋白酶體）進(jìn)行清除。
長(zhǎng)期以來(lái)，這套系統(tǒng)被認(rèn)為主要承擔(dān)清理“殘次品”的任務(wù)。然而，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)大膽的設(shè)想：能否人為地利用小分子化合物將某些致病蛋白引入這一通路，利用細(xì)胞自身的質(zhì)量控制機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白的精準(zhǔn)降解？這一大膽設(shè)想，帶來(lái)了靶向蛋白降解領(lǐng)域的重要突破。
蛋白靶向降解技術(shù)，即設(shè)計(jì)并利用化合物選擇性清除特定靶蛋白的前沿技術(shù)，可從根本上消除致病蛋白的病理功能，為闡明疾病的機(jī)制以及探尋新的干預(yù)策略提供重要工具乃至治療藥物。此類(lèi)技術(shù)為生物醫(yī)藥發(fā)展提供了革命性進(jìn)展，也是目前小分子藥物領(lǐng)域最具前景的方向之一。
然而，現(xiàn)有主流降解技術(shù)PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）等，雖能高效降解許多胞質(zhì)或核內(nèi)蛋白，但對(duì)大多數(shù)跨膜蛋白的作用十分有限。其關(guān)鍵原因在于，部分要貼在細(xì)胞工廠(chǎng)外墻上的產(chǎn)品（膜蛋白）或要運(yùn)出工廠(chǎng)的產(chǎn)品（分泌蛋白），它們的生產(chǎn)流程很特殊，在生產(chǎn)線(xiàn)上剛造出雛形，就會(huì)立刻被送進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行折疊，并被裝車(chē)（囊泡）轉(zhuǎn)運(yùn)出去，難以被依賴(lài)于細(xì)胞漿環(huán)境的傳統(tǒng)降解機(jī)制捕捉。
盡管科學(xué)界近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一系列新技術(shù)，如LYTAC、GlueTAC、PROTAB、IFLD、TransTAC、SPTAC等嘗試解決這一問(wèn)題，但它們大多依賴(lài)于修飾的生物大分子，不具備小分子化合物可口服、免疫原性低、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。此外，這些技術(shù)基本都依賴(lài)于內(nèi)體-溶酶體途徑（endosome-lysosome），因而對(duì)跨膜蛋白的降解效率大大受到循環(huán)內(nèi)體（recycling endosomes）的影響，且依賴(lài)于特定的細(xì)胞膜受體。
能否開(kāi)發(fā)獨(dú)立于內(nèi)體-溶酶體途徑的跨膜蛋白靶向降解技術(shù)呢？面對(duì)這一挑戰(zhàn)，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魯伯塤團(tuán)隊(duì)將目光投向了尚未被開(kāi)發(fā)利用的細(xì)胞內(nèi)蛋白降解通路——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）途徑。他們的核心思路是：設(shè)計(jì)一種小分子化合物作為“橋梁”，一端鉤住內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的關(guān)鍵酶，另一端識(shí)別并抓住致病的跨膜蛋白，從而“劫持”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身的降解系統(tǒng)，在“質(zhì)檢車(chē)間”內(nèi)就將目標(biāo)蛋白銷(xiāo)毀。
魯伯塤團(tuán)隊(duì)合影
“這個(gè)方法之前還沒(méi)有人嘗試過(guò)，一方面找到能精準(zhǔn)結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)鍵酶的小分子很難；另一方面，學(xué)界傳統(tǒng)認(rèn)為ERAD系統(tǒng)主要負(fù)責(zé)降解錯(cuò)誤折疊蛋白，是否能駕馭它去降解折疊完成且功能正常的蛋白尚需探索。”魯伯塤解釋。
一把鑰匙開(kāi)多把鎖：開(kāi)辟跨膜蛋白靶向降解新平臺(tái)
研究的關(guān)鍵，在于能否找到可以“劫持”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解系統(tǒng)的小分子，進(jìn)而將目標(biāo)蛋白“送進(jìn)”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)進(jìn)行降解。
機(jī)緣巧合，團(tuán)隊(duì)的確找到了這樣的小分子化合物——他們?cè)谇捌卺槍?duì)亨廷頓病的致病蛋白mHTT的降解研究中發(fā)現(xiàn)，小分子化合物desonide能夠與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3泛素連接酶SYVN1直接結(jié)合，促進(jìn)其泛素化mHTT，進(jìn)而誘導(dǎo)其降解。
基于此，他們提出了ERADEC（ERAD-engaging chimera）的原創(chuàng)構(gòu)想：以desonide作為結(jié)合SYVN1的接頭化合物，連接針對(duì)不同靶蛋白的配體，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于一座橋梁：一端結(jié)合SYVN1，另一端識(shí)別目標(biāo)蛋白，中間通過(guò)化學(xué)連接子相連。當(dāng)ERADEC同時(shí)結(jié)合這兩個(gè)分子時(shí)，就會(huì)形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，進(jìn)而觸發(fā)目標(biāo)蛋白的泛素化和降解。
傳統(tǒng)PROTACs與新型ERADECs的降解機(jī)制對(duì)比
研究人員首先以腫瘤免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)PD-L1蛋白為模型進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ERADEC能夠顯著降低細(xì)胞內(nèi)PD-L1的蛋白水平，并且這一過(guò)程嚴(yán)格依賴(lài)于SYVN1及ERAD通路。在人免疫細(xì)胞重構(gòu)的小鼠腫瘤模型中，ERADEC表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，甚至優(yōu)于臨床上已廣泛應(yīng)用的PD-L1抗體藥物。
更重要的是，ERADEC策略展現(xiàn)出平臺(tái)技術(shù)的潛力，為靶向蛋白降解領(lǐng)域推開(kāi)了一扇新的大門(mén)。通過(guò)改變目標(biāo)配體，研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種不同跨膜蛋白的降解。這意味著該技術(shù)有望被拓展應(yīng)用于腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域，為針對(duì)跨膜蛋白的藥物開(kāi)發(fā)打開(kāi)了全新局面。
ERADECs 在特定疾病靶點(diǎn)上的應(yīng)用實(shí)例
過(guò)去十余年，PROTAC等技術(shù)主要依賴(lài)細(xì)胞質(zhì)中的E3連接酶，而ERADEC則首次系統(tǒng)性地利用了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制體系。這種思路的轉(zhuǎn)變，為跨膜蛋白這一長(zhǎng)期難以干預(yù)的靶點(diǎn)，帶來(lái)了全新的降解可能。
告別靜脈注射？腫瘤免疫治療有望迎來(lái)“口服時(shí)代”
這項(xiàng)突破性研究，實(shí)際上源于一個(gè)意外。團(tuán)隊(duì)在篩選亨廷頓病致病蛋白降解分子的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有效小分子，但起初無(wú)法解釋其作用機(jī)制。2022年，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)發(fā)表于PNAS期刊。
“沒(méi)有找到科學(xué)現(xiàn)象背后的機(jī)制，總覺(jué)得十分遺憾?！濒敳畨_教授沒(méi)有放棄，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)又深入探索了一年多，最終將機(jī)制鎖定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3連接酶上，從而催生了ERADEC這一全新的技術(shù)方向。
在2024年的某次學(xué)術(shù)會(huì)議上，魯伯塤曾專(zhuān)門(mén)請(qǐng)教ERED領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)家Kazutoshi Mori（拉斯克獎(jiǎng)和科學(xué)突破獎(jiǎng)得主），對(duì)方肯定了他的設(shè)想的原創(chuàng)性和可行性，鼓勵(lì)他繼續(xù)深耕，挖掘ERAD路徑在靶向降解上的更多可能性。
魯伯塤
值得一提的是，AI for Science的理念在這項(xiàng)研究中得到了充分發(fā)揮。團(tuán)隊(duì)借助大模型來(lái)預(yù)測(cè)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，以及小分子和蛋白的結(jié)合模式?！?span lang="EN-US">AI工具幫助我們理解了小分子具體結(jié)合在什么位置，這些信息對(duì)后續(xù)的分子改造至關(guān)重要?！濒敳畨_介紹。
從觀(guān)察現(xiàn)象到大膽構(gòu)想，再到成果發(fā)表，用時(shí)近十年打磨，團(tuán)隊(duì)成功證明了“利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解系統(tǒng)來(lái)靶向膜蛋白”這一全新思路的可行性，這也是國(guó)際首個(gè)基于ERAD途徑開(kāi)發(fā)的靶向降解技術(shù)。
宋海坤
對(duì)于未來(lái)的應(yīng)用前景，魯伯塤教授充滿(mǎn)期待：“本文報(bào)道的小分子本身不能口服，但通過(guò)新的篩選和藥物化學(xué)改造，我們已獲得了有一定口服利用度的ERADEC分子。如果未來(lái)能開(kāi)發(fā)出口服藥，患者將無(wú)需頻繁去醫(yī)院注射，在家即可服藥，這將極大地提高治療可及性和患者生活質(zhì)量?！?/strong>
他進(jìn)一步比較了其與傳統(tǒng)抗體藥的優(yōu)勢(shì)：抗體藥物需要飽和結(jié)合絕大部分靶蛋白才能起效，而且?guī)缀醪豢赡芸诜?，需靜脈注射或更復(fù)雜的藥物遞送方法，價(jià)格也較昂貴。而小分子降解劑可以從根源上清除靶蛋白，所需藥物濃度極低（本文所發(fā)現(xiàn)的PD-L1降解化合物在皮摩爾到納摩爾量級(jí)即有效），且作用可能更徹底、成本更低、副作用更小。
“以抗腫瘤PD-L1藥物為例，抗體藥物需要有足夠多的抗體把表面絕大多數(shù)的PD-L1都結(jié)合，才能有效阻止它的作用，抗體一旦隨著代謝消除或者濃度不夠高，露出一些PD-L1，癌細(xì)胞又會(huì)重新逃逸。而小分子藥物的原理是降解化合物，可以徹底把細(xì)胞膜表面的PD-L1給降解掉，降解后小分子可以像催化劑一樣被重復(fù)利用，因此只需要結(jié)合很小部分的PD-L1然后循環(huán)催化降解過(guò)程即可發(fā)揮作用?！彼忉尅?/p>
目前，論文相關(guān)專(zhuān)利已與相關(guān)藥企簽署許可協(xié)議，團(tuán)隊(duì)也正在加快推進(jìn)第二代小分子的系列藥物研發(fā)，旨在針對(duì)不同的疾病靶點(diǎn)，使這項(xiàng)基礎(chǔ)學(xué)科科學(xué)發(fā)現(xiàn)真正惠及廣大患者。
復(fù)旦大學(xué)為本論文第一完成單位。復(fù)旦大學(xué)魯伯塤、海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授為論文通訊作者，粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院宋海坤、海軍軍醫(yī)大學(xué)王蔚、粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院梅婷芳、復(fù)旦大學(xué)鄭惠文為論文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)教師服部素之、劉瑞、丁澦、費(fèi)義艷，及上海交通大學(xué)教師曹禹等為該研究作出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、新基石研究員等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4
