你是否時(shí)常感受到腰背酸、肩頸痛？世界衛(wèi)生組織和多項(xiàng)研究顯示，全球約20%-30%的成年人正受慢性疼痛困擾，尤其困擾著中青年勞動(dòng)人群和老年人群健康，對(duì)家庭、醫(yī)療系統(tǒng)等造成隱性壓力。更值得關(guān)注的是，約59%的慢性疼痛患者伴有不同程度的抑郁、焦慮癥狀。這種疼痛—情緒共病不僅加重患者的主觀(guān)痛苦，也顯著增加了醫(yī)療利用率、自殺風(fēng)險(xiǎn)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
因此，臨床上長(zhǎng)期存在一個(gè)困擾醫(yī)生和患者的現(xiàn)象：為什么有些人能夠“痛并快樂(lè)著”，而另一些人卻陷入情緒障礙？
復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心肖曉、Trevor Robbins、馮建峰團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，大腦里海馬區(qū)域的齒狀回就像一道“情緒閘門(mén)”，決定疼痛會(huì)不會(huì)“升級(jí)”成負(fù)面情緒問(wèn)題，為下一步藥物研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)，降低患者從疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)橐钟艄膊〉目赡苄浴?/strong>北京時(shí)間3月20日凌晨，相關(guān)研究成果發(fā)表于《科學(xué)》（Science）。
齒狀回小膠質(zhì)細(xì)胞熒光圖
聚焦這一問(wèn)題，復(fù)旦團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)整合大規(guī)模人群神經(jīng)影像數(shù)據(jù)庫(kù)大約3萬(wàn)名正常人與疼痛患者持續(xù)10年左右的長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)，并結(jié)合嚙齒動(dòng)物慢性神經(jīng)病理性疼痛模型，從腦結(jié)構(gòu)、功能、神經(jīng)環(huán)路與細(xì)胞機(jī)制多個(gè)層級(jí)，探究疼痛轉(zhuǎn)化為負(fù)性情緒的條件與規(guī)律。
眾所周知，大腦中存在一個(gè)海馬腦區(qū)，它長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為與人的記憶和空間認(rèn)知功能密切相關(guān)。但本研究發(fā)現(xiàn)，它在疼痛向情緒惡化的轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用：疼痛早期，海馬腦區(qū)體積增大、認(rèn)知增強(qiáng)；若疼痛持續(xù)，海馬腦區(qū)則會(huì)萎縮，調(diào)控能力減弱。
那這道“情緒閘門(mén)”的開(kāi)關(guān)具體在哪里？通過(guò)一系列影像和動(dòng)物模型的因果性驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)錨定了海馬腦區(qū)中心的一個(gè)類(lèi)似牙齒結(jié)構(gòu)的區(qū)域——齒狀回（Dentate Gyrus）。這個(gè)小小的腦區(qū)很特殊，是成年人大腦里極少數(shù)還能產(chǎn)生新神經(jīng)元的地方，就像一個(gè)“新生力量?jī)?chǔ)備庫(kù)”。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，疼痛早期，齒狀回新生神經(jīng)元迅速被激活，并伴隨海馬體積增大和認(rèn)知功能提升；而在疼痛持續(xù)狀態(tài)下，齒狀回過(guò)度激活，興奮–抑制平衡被破壞，神經(jīng)元凋亡增加，情緒調(diào)控逐漸失效。
神奇的是，當(dāng)研究人員精準(zhǔn)損毀小鼠的齒狀回后發(fā)現(xiàn)，小鼠依然能感受到疼痛，但不會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期疼痛變得焦慮、抑郁。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，齒狀回就是調(diào)控疼痛向情緒障礙轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。
疼痛早期，部分認(rèn)知功能增強(qiáng)
疼痛對(duì)人體而言并非全然是負(fù)面影響，它如同“警報(bào)信號(hào)”，能及時(shí)提示人們關(guān)注身體的異常狀況。因此，研究團(tuán)隊(duì)并未將研究重點(diǎn)放在如何抑制疼痛，而是聚焦如何幫助人們與疼痛共存。
但是，若單純損毀齒狀回結(jié)構(gòu)，會(huì)使其喪失對(duì)海馬腦區(qū)的正常支持功能。那么，是否存在更優(yōu)的干預(yù)方法？團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展機(jī)制性研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)齒狀回結(jié)構(gòu)中的一種免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞，是阻斷慢性疼痛向情緒障礙轉(zhuǎn)變的更優(yōu)靶點(diǎn)，既能阻斷情緒障礙，又不影響海馬腦區(qū)正常功能，甚至在一定程度上維持認(rèn)知功能的提升。
這為臨床應(yīng)用帶來(lái)新啟示，可在疼痛早期通過(guò)腦影像評(píng)估齒狀回體積，預(yù)警焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，盡早介入干預(yù)。認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任肖曉介紹，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一款藥物對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞具有良好的抑制效果，這將能大幅降低慢性疼痛患者產(chǎn)生情緒障礙的可能性，幫助其提高生活質(zhì)量。
干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞改善情緒圖
成果背后，是研究團(tuán)隊(duì)近七年的潛心鉆研。2018年，肖曉從耶魯大學(xué)回到復(fù)旦，一手搭建起對(duì)標(biāo)國(guó)際頂尖水平的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)——復(fù)旦大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心。近年來(lái)，中心在腦機(jī)制研究方面取得一系列原創(chuàng)成果，在國(guó)際頂尖期刊發(fā)表論文60余篇，并形成多項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利和軟件著作權(quán)。
2019年，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展本項(xiàng)研究的前期調(diào)研與預(yù)實(shí)驗(yàn)，2020年正式啟動(dòng)。研究的核心亮點(diǎn)在于“交叉”。論文共同第一作者丁銘與項(xiàng)詩(shī)童，分別擁有生物學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)的專(zhuān)業(yè)背景，各自牽頭動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)分析環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)的深度融合。
Science期刊的三位審稿人一致評(píng)價(jià)，該項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了先基于人類(lèi)研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)現(xiàn)象和規(guī)律，再通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)完成了機(jī)制的因果性驗(yàn)證。
“我們的研究涉及分子神經(jīng)元、腦影像、行為學(xué)多個(gè)維度，跨度很大，核心目標(biāo)就是把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，真正落地到了臨床?！鳖?lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院院長(zhǎng)馮建峰表示，目前很多研究屬于“找到了金礦卻沒(méi)深挖”，他希望借力人工智能推進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)，推動(dòng)研究成果轉(zhuǎn)化。
后續(xù)，研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)聚焦海馬腦區(qū)如何接收感覺(jué)信息、傳出情感信息，以及高級(jí)認(rèn)知功能調(diào)控等問(wèn)題展開(kāi)研究，讓這場(chǎng)關(guān)于大腦的探索走得更遠(yuǎn)、更深入。
研究團(tuán)隊(duì)合影
該研究得到國(guó)家科技部2030腦科學(xué)與類(lèi)腦研究重大項(xiàng)目、國(guó)家科技部重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目支持。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任肖曉，特聘教授Trevor Robbins，以及馮建峰教授為本文的通訊作者。復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士畢業(yè)生、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后丁銘，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院博士后項(xiàng)詩(shī)童為本文的共同第一作者。
