當(dāng)AI開(kāi)始創(chuàng)造自然界從未存在的生命分子，科學(xué)家們討論的不再僅僅是“發(fā)現(xiàn)”某個(gè)分子，而是“設(shè)計(jì)”它，這也使得藥物研發(fā)從十年磨一劍加速到日行千里。
同時(shí)，免疫治療也發(fā)生了根本性的變革：過(guò)去，醫(yī)學(xué)界更多依賴(lài)外在藥物直接攻擊腫瘤或病毒；如今，更智能的免疫治療教會(huì)人體運(yùn)用自身的“終極武器”，以更加精準(zhǔn)、也更具長(zhǎng)期意義的方式應(yīng)對(duì)疾病。
復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院抗體工程與新藥研發(fā)課題組組長(zhǎng)、上海合成免疫工程技術(shù)研究中心主任應(yīng)天雷，與團(tuán)隊(duì)將免疫學(xué)與合成生物學(xué)相結(jié)合，持續(xù)圍繞免疫系統(tǒng)在重大疾病中的作用機(jī)制展開(kāi)研究。同時(shí)，他創(chuàng)立了復(fù)融生物公司，聚焦于細(xì)胞因子藥物開(kāi)發(fā)，使得AI驅(qū)動(dòng)研發(fā)的創(chuàng)新細(xì)胞因子療法進(jìn)入工程化與臨床驗(yàn)證階段。
他設(shè)計(jì)的分子，能鉆進(jìn)以往藥物無(wú)法觸及的靶點(diǎn)深處，他說(shuō)，“我們正在創(chuàng)造自然界不存在的東西。”
他期待著實(shí)現(xiàn)那些曾被宣判為“不治”的治愈，“希望20年內(nèi)，我們徹底攻克癌癥。”
從傳統(tǒng)的“發(fā)現(xiàn)科學(xué)”轉(zhuǎn)向“合成免疫學(xué)”，這項(xiàng)起源于復(fù)旦基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的研究，代表中國(guó)科學(xué)家在顛覆性療法原始創(chuàng)新上的探索。復(fù)融生物的領(lǐng)先管線(xiàn) FL115 (IL-15 超級(jí)激動(dòng)劑:刺激NK細(xì)胞和記憶型T細(xì)胞生長(zhǎng)) 已在臨床I期階段展現(xiàn)Best-in-class（同類(lèi)最優(yōu)）潛力，并將推向臨床II期。
為什么重大疾病的治療，最終指向免疫系統(tǒng)？
免疫治療的革命性在于，它不再直接攻擊癌細(xì)胞，而是致力于讓人體自身的免疫系統(tǒng)重新識(shí)別并殲滅敵人。然而，現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1藥物）僅對(duì)約20%的患者有效，且面臨耐藥難題。細(xì)胞因子——免疫細(xì)胞間傳遞信息的天然蛋白質(zhì)，曾被寄予厚望，但多年來(lái)臨床應(yīng)用步履維艱。
這引向了應(yīng)天雷的核心工作：合成免疫學(xué)。復(fù)融生物的F-body長(zhǎng)效化技術(shù)平臺(tái)對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行精準(zhǔn)工程化改造，在保留強(qiáng)大活性的同時(shí)，大幅提升穩(wěn)定性和安全性，并賦予其靶向性。
免疫類(lèi)藥物與傳統(tǒng)藥物之間的根本差異是什么？它擅長(zhǎng)攻克哪些傳統(tǒng)藥物“束手無(wú)策”的難題？
應(yīng)天雷：免疫類(lèi)藥物，它代表著是一種疾病治療的范式的變革。
傳統(tǒng)藥物更像“廣譜轟炸”，是用外來(lái)的化學(xué)分子直接去攻擊腫瘤細(xì)胞或者病毒，這種方式在短期內(nèi)是有效的，但很難避免對(duì)正常組織的損傷。而免疫類(lèi)藥物更像“特種部隊(duì)”，它可以非常精準(zhǔn)地識(shí)別病變細(xì)胞，在殺傷的同時(shí)還會(huì)留下標(biāo)記，進(jìn)一步調(diào)動(dòng)人體自身的免疫系統(tǒng)參與清除。
以抗體為例，其本身結(jié)合的親和力是一個(gè)超高的親和力，所以它可以做到真正的靶向治療，可調(diào)動(dòng)體內(nèi)的各種免疫分子和免疫的細(xì)胞，作用機(jī)制很豐富。
您與團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)“超級(jí)細(xì)胞因子”的創(chuàng)新科研成果，如何從實(shí)驗(yàn)室走向進(jìn)一步驗(yàn)證？
應(yīng)天雷：大學(xué)更擅長(zhǎng)完成“0到1”的探索，比如發(fā)現(xiàn)新的原理、新的靶點(diǎn)和新的作用機(jī)制。就像我們?cè)趶?fù)旦大學(xué)提出的“合成免疫學(xué)”就是一種新的理念，用合成生物學(xué)的角度，重新審視之前的一些免疫分子，把它們拆開(kāi)、拼接、重組，就可以設(shè)計(jì)出更多更新的免疫分子，它們作為藥物可以爆發(fā)出更強(qiáng)大的治療活性和潛力。
然而，開(kāi)發(fā)一個(gè)成功的藥物，更多需要經(jīng)歷“1到100”的工程化過(guò)程，包括分子設(shè)計(jì)、工藝放大、工程驗(yàn)證和臨床推進(jìn)等環(huán)節(jié)。復(fù)融生物具備工程化與后續(xù)驗(yàn)證的平臺(tái)，使得原創(chuàng)免疫分子能夠真正往臨床推進(jìn)。
我們最近設(shè)計(jì)的一個(gè)細(xì)胞因子類(lèi)的藥物叫做FL115。這個(gè)藥物是用來(lái)激活人體的NK細(xì)胞，讓NK細(xì)胞去殺死腫瘤。在針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)L115單藥便取得了39%的疾病控制率，包括部分緩解和長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定。
AI讓免疫系統(tǒng)變得“可分析、可推斷”
在這場(chǎng)免疫藥物研發(fā)的試煉中，AI扮演著不可或缺的角色。應(yīng)天雷的團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練AI模型學(xué)習(xí)海量的抗體序列，試圖破譯其背后的抗原識(shí)別規(guī)律。這讓單分子層面解析免疫狀態(tài)成為可能——一個(gè)人的免疫系統(tǒng)是否正在與早期病變斗爭(zhēng)？其抗癌潛力有多大？未來(lái)，這或許能實(shí)現(xiàn)真正意義上的疾病預(yù)警。
人工智能在免疫藥物研發(fā)中，帶來(lái)最直接的改變是什么？
應(yīng)天雷：以抗體藥物為例，一個(gè)鼠源抗體如果要制作可以用在人身上的藥物，需要經(jīng)歷人源化的過(guò)程。傳統(tǒng)做法往往需要半年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，還需要比較大的團(tuán)隊(duì)反復(fù)做實(shí)驗(yàn)。復(fù)融生物的研究團(tuán)隊(duì)引入計(jì)算方法，將抗體人源化的關(guān)鍵設(shè)計(jì)步驟放到計(jì)算機(jī)中完成。
前幾個(gè)月，我們利用自己研發(fā)的一個(gè)人工智能的算法模型做了這樣的設(shè)計(jì)。只要一天的時(shí)間，就可以完成以前將近一年才能完成的過(guò)程，實(shí)驗(yàn)大大加速。
加速還不夠有意思，還可以設(shè)計(jì)一些全新的功能。我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)算法，賦予抗體藥物新的活性，還可以結(jié)合一種多肽的標(biāo)簽，使其在工業(yè)界很迅速地做很便宜的純化，也能推進(jìn)藥物的研發(fā)進(jìn)程。
人工智能是否也在影響我們對(duì)免疫系統(tǒng)運(yùn)行機(jī)制的理解？
應(yīng)天雷：是的，而且這一點(diǎn)非常重要。人體的免疫系統(tǒng)極其復(fù)雜，我們體內(nèi)同時(shí)存在著大量不同的抗體分子和免疫受體，它們?cè)诓煌瑫r(shí)間、不同狀態(tài)下發(fā)揮作用。如果不借助人工智能，我們幾乎不可能同時(shí)處理和理解億萬(wàn)級(jí)分子的信息。
具體來(lái)說(shuō)，我們體內(nèi)的每一個(gè)T細(xì)胞表面的受體，有可能作用在什么樣的一個(gè)分子上？或者它經(jīng)歷過(guò)什么？未來(lái)會(huì)發(fā)生什么樣的變化？AI的優(yōu)勢(shì)在于，它可以在海量的數(shù)據(jù)規(guī)模下尋找規(guī)律，這是人力和傳統(tǒng)方法很難做到的。
我們把體內(nèi)大量的抗體序列輸入模型，先給它們一些基礎(chǔ)的標(biāo)簽，比如哪些可能結(jié)合某類(lèi)抗原，哪些不結(jié)合。在不斷訓(xùn)練之后，模型會(huì)自己學(xué)會(huì)從序列中識(shí)別出規(guī)律。這個(gè)規(guī)律，是我們過(guò)去并不知道、也很難通過(guò)單一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的。
“健康，應(yīng)該成為一種普惠的人權(quán)”
是什么驅(qū)動(dòng)一位科學(xué)家，在充滿(mǎn)不確定性的漫長(zhǎng)研發(fā)道路上堅(jiān)持二十年？對(duì)于更遠(yuǎn)的未來(lái)，應(yīng)天雷懷有更宏大的愿景，“健康應(yīng)該成為一種普惠的人權(quán)?！?/strong>結(jié)合AI預(yù)測(cè)與免疫治療，癌癥或許將不再是絕癥，而是一種可預(yù)警、可攔截、可治愈的疾病。
復(fù)融生物組建了一支兼具頂尖科研與豐富產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)，公司已構(gòu)建了包括FL115（IL-15）、FL116（靶向IL-18）、FL301（新型細(xì)胞因子） 在內(nèi)的產(chǎn)品矩陣。免疫分子如何逐步具備進(jìn)入真實(shí)應(yīng)用場(chǎng)景的條件，成為這一研究方向中必須面對(duì)的問(wèn)題。
在您的研究過(guò)程中，是否有某個(gè)具體的時(shí)刻，讓您強(qiáng)烈地感受到自己是一個(gè)“造物者”或者“變革者”，正在親手搭建對(duì)抗疾病的新武器？那是一個(gè)怎樣的時(shí)刻？
應(yīng)天雷：有一次讓我印象非常深刻。同事給我看了一張結(jié)構(gòu)圖，是我們?cè)O(shè)計(jì)的一種自然界不存在的全新免疫分子，和它的靶點(diǎn)結(jié)合在一起。從結(jié)構(gòu)上可以非常清楚地看到，這個(gè)分子進(jìn)入了一個(gè)很深的位置，而這個(gè)位置是傳統(tǒng)抗體或蛋白藥物很難到達(dá)的。這個(gè)結(jié)果和我們最初的設(shè)計(jì)預(yù)期高度一致，也讓我們確認(rèn)，這樣的人工設(shè)計(jì)分子在體內(nèi)是有實(shí)際活性的。這讓我非常深刻地覺(jué)得我們是可以創(chuàng)造一個(gè)自然界沒(méi)有的東西。
基于您團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域的突破，您預(yù)見(jiàn)十年后，這種新型藥物會(huì)怎樣改變普通人的生活？
應(yīng)天雷：健康應(yīng)該成為我們?nèi)祟?lèi)個(gè)體普惠的人權(quán)，我們是可以遠(yuǎn)離重大的疾病的，每一個(gè)人都可以有尊嚴(yán)地來(lái)延長(zhǎng)生命的長(zhǎng)度和提高生命的質(zhì)量。這其實(shí)就是我們醫(yī)學(xué)人奮斗的最主要的目標(biāo)。
個(gè)人認(rèn)為，我們未來(lái)10年是很有希望看到一些重大疾病的治愈。比如像乙肝，像某些神經(jīng)類(lèi)的疾病，都很有可能實(shí)現(xiàn)的。我們看到了很好的跡象，也有一些藥物在臨床進(jìn)展，對(duì)此我們充滿(mǎn)了信心。我的一個(gè)預(yù)期是20年內(nèi)能徹底攻克癌癥，我希望我能看到它的順利實(shí)現(xiàn)。
這位免疫世界的“造藥者”相信，生命的方程式并非不可改寫(xiě)。當(dāng)人類(lèi)學(xué)會(huì)與自身最復(fù)雜的防御系統(tǒng)對(duì)話(huà)，并用工程學(xué)的智慧對(duì)其升級(jí)，那些關(guān)于健康與長(zhǎng)壽的古老夢(mèng)想，正從分子結(jié)構(gòu)的維度，照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。
