人類(lèi)對(duì)于長(zhǎng)壽的理想古已有之。隨著生命周期的延長(zhǎng)，癌癥這一復(fù)雜疾病的陰影也逐漸蔓延。
腫瘤免疫如同一座精密而幽深的迷宮，癌癥新療法始終是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)前沿尋覓的寶藏。靶向治療已跨越70年，中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)靶點(diǎn)藥物的黃金時(shí)代，來(lái)了嗎？在許杰看來(lái)，這無(wú)疑令人期待。“醫(yī)學(xué)是一個(gè)永不衰落的產(chǎn)業(yè)。我甚至可以設(shè)想，十年后會(huì)有不少于五個(gè)國(guó)內(nèi)原創(chuàng)的有效靶點(diǎn)藥物進(jìn)入后期臨床或部分上市?！?/p>
作為復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師，他的課題組發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)CD3L1，以及數(shù)個(gè)此前完全未知的原創(chuàng)靶點(diǎn)管線(xiàn)，用First-in-class藥物攻克癌癥的謎題。柏全生物——由許杰創(chuàng)立、復(fù)旦孵化的創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)，近期完成超過(guò)兩億元人民幣的A輪融資，成為腫瘤治療領(lǐng)域的黑馬。
在許杰辦公室的墻上，掛著一幅論文為拼貼元素的“科學(xué)蒙太奇”裝飾畫(huà)?？蒲幸嗍且环N哲學(xué)，令感性的洞察與理性的求證合而為一。
正如許杰身上折射的多重色彩：臨床經(jīng)歷令他深知疾病的不確定性和個(gè)體差異；科學(xué)家的實(shí)踐基于包裹大膽想象的內(nèi)核、反復(fù)驗(yàn)證和校準(zhǔn)假設(shè)；作為創(chuàng)業(yè)者，他堅(jiān)定地推動(dòng)實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)走向臨床應(yīng)用。這一切指向愈發(fā)清晰的圖景，最復(fù)雜的生命機(jī)理，逐漸有跡可循，而中國(guó)原創(chuàng)靶點(diǎn)未來(lái)可期。
重塑免疫治療的認(rèn)知邊界
2024年4月12日，許杰團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表研究論文，率先揭示了腫瘤免疫治療的全新靶點(diǎn)CD3L1抗體——此前，柏全生物對(duì)這一免疫檢查點(diǎn)的探索已有數(shù)年，如今相關(guān)藥物已進(jìn)入臨床IB期。
在創(chuàng)新藥的研發(fā)史中，人們熟悉的EGFR、HER2、PD-1等抗體靶點(diǎn)均由國(guó)外實(shí)驗(yàn)室最先發(fā)現(xiàn)，PD-(L)1抑制劑曾造就全球腫瘤治療領(lǐng)域劃時(shí)代的產(chǎn)品，但許杰對(duì)CD3L1的研究提出關(guān)鍵啟示。眼下，許杰團(tuán)隊(duì)正全力探索幾條不同的原創(chuàng)靶點(diǎn)管線(xiàn)，這些基因的功能在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中從未被報(bào)道過(guò)。
復(fù)旦大學(xué)許杰教授的研究團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)了一種新免疫調(diào)控點(diǎn)——CD3L1（ITPRIPL1），并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入剖析，同時(shí)研發(fā)出針對(duì)該靶點(diǎn)的治療性抗體。研究發(fā)現(xiàn)，CD3L1在免疫豁免器官及缺乏PD-L1表達(dá)的腫瘤組織中高表達(dá)，提示其可能參與促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。
您的課題組發(fā)現(xiàn)CD3L1這一新靶點(diǎn)最顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的地方在哪里？它對(duì)整個(gè)T細(xì)胞免疫激活模型的根本性革新體現(xiàn)在何處？
許杰：我覺(jué)得它更主要是讓人們理解，腫瘤免疫的失活、產(chǎn)生故障或者異常，也可以發(fā)生在T細(xì)胞識(shí)別新抗原的早期。原來(lái)大多數(shù)藥物干預(yù)的靶點(diǎn)是在T細(xì)胞識(shí)別腫瘤之后的第二階段，也就是激活階段出現(xiàn)問(wèn)題。
我覺(jué)得這個(gè)新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，讓人們理解到相當(dāng)一部分腫瘤的免疫調(diào)節(jié)的本質(zhì)，也拓寬了免疫檢查點(diǎn)作用的環(huán)節(jié)：從T細(xì)胞激活的后期拓展到早期，在科學(xué)理論上和應(yīng)用潛力上都有一些啟示。
現(xiàn)在藥物處于臨床IB期，在確定2-3個(gè)劑量并比較它的療效后，最終再確定推進(jìn)到臨床II期的劑量。我們預(yù)計(jì)明年下半年進(jìn)入II期，確定劑量后在5-6種高發(fā)和罕見(jiàn)腫瘤里概念驗(yàn)證它的療效。目前看下來(lái)這個(gè)藥物單藥會(huì)有比較好的效果。我們現(xiàn)在已經(jīng)用了20余例實(shí)體瘤患者，安全性是非常好的，一部分患者的療效很理想，產(chǎn)生了顯著的獲益。
學(xué)校對(duì)柏全生物的發(fā)展提供了哪些幫助？柏全生物近期完成超2億元A輪融資，公司未來(lái)的關(guān)鍵里程碑是什么？
許杰：學(xué)校給了我們很大支持。
第一是成果轉(zhuǎn)化的機(jī)制非常成熟，科研院早期幫我們把知識(shí)產(chǎn)權(quán)和轉(zhuǎn)化路徑梳理得很清晰。
第二是在專(zhuān)利申請(qǐng)方面，學(xué)校幫我們對(duì)接專(zhuān)業(yè)的律師團(tuán)隊(duì)去修改國(guó)際專(zhuān)利的申請(qǐng)書(shū)，使我們具備更好的創(chuàng)新性和專(zhuān)業(yè)的優(yōu)勢(shì)。
第三點(diǎn)，我覺(jué)得整個(gè)復(fù)旦都有非常強(qiáng)的轉(zhuǎn)化理念，至上而下都有共識(shí)：現(xiàn)在的生物醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)到了真正可以惠及人類(lèi)健康，而不只是發(fā)表論文的階段。
作為復(fù)旦的成果轉(zhuǎn)化企業(yè)，我認(rèn)為目前為止還是挺順利的。我們現(xiàn)在手上還有幾條不同的全新靶點(diǎn)管線(xiàn)，這些基因的功能在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中都沒(méi)有被報(bào)道過(guò)。這樣的項(xiàng)目挑戰(zhàn)很大，但原創(chuàng)性也更強(qiáng)，能夠形成真正的首創(chuàng)成果，并具備更完整的專(zhuān)利保護(hù)范圍。
其中一條新的FIC（CTA6）管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床前階段，希望成為我們推出的第二個(gè)原創(chuàng)靶點(diǎn)項(xiàng)目，這個(gè)項(xiàng)目得到國(guó)自然一個(gè)重大專(zhuān)項(xiàng)的支持。
理論與臨床交織的復(fù)雜性
從臨床醫(yī)學(xué)走向腫瘤生物學(xué)，在手術(shù)臺(tái)前的經(jīng)歷驅(qū)動(dòng)許杰從疾病機(jī)制的根源尋找答案的強(qiáng)烈渴望?！拔矣X(jué)得醫(yī)生是很有意義的一個(gè)職業(yè)，但是我工作的過(guò)程中，實(shí)際上接收了很多腫瘤患者是很難去有效治療的，大部分手術(shù)之后肯定會(huì)復(fù)發(fā)。我是比較理想化的，希望做一些基礎(chǔ)研究理解更多腫瘤，有可能發(fā)明新的藥物。在20年前都不敢想這些，如今好像一步步走進(jìn)現(xiàn)實(shí)了?！?/strong>
生物學(xué)是典型的復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的，就是要讓兩座塔交匯：科研提出問(wèn)題并驗(yàn)證，創(chuàng)業(yè)推動(dòng)成果落地。
從外科醫(yī)生到科學(xué)家、創(chuàng)業(yè)者的三重身份，如何塑造了您的知識(shí)體系？
許杰：外科醫(yī)生給我最大的訓(xùn)練就是：對(duì)疾病復(fù)雜性的敬畏。
讀博士時(shí)我認(rèn)識(shí)到，生物學(xué)是從底層向上設(shè)計(jì)的一座理論大廈，比如中心法則，我們首先需要理解遺傳物質(zhì)的表達(dá)，這是非常理性化的；而臨床醫(yī)學(xué)就像另一座高聳的空中樓閣，視角和出發(fā)點(diǎn)往往完全不同。有時(shí)候我們從基礎(chǔ)科學(xué)角度去看問(wèn)題，會(huì)傾向于把病理過(guò)程簡(jiǎn)化成某一個(gè)分子或某一條通路，但臨床上看到的情況是完全不同的。
病人之間的差異、疾病發(fā)展的不確定性、治療過(guò)程中的反應(yīng)，這些都提醒我們，一個(gè)有效的治療方案往往很難通過(guò)單一機(jī)制解釋。要用生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)完美解釋病理，這是一件非常任重而道遠(yuǎn)的事，但轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要成功，必須使得兩者達(dá)到一個(gè)交匯點(diǎn)。
臨床工作還要求一種“置之死地而后生”的感覺(jué)，你要調(diào)動(dòng)自己所有的能力去解決問(wèn)題。盡管外科醫(yī)生可以盡力將腫瘤在肉眼可及的情況下安全切除，但手術(shù)往往會(huì)影響一些正常的組織和器官，對(duì)患者生存質(zhì)量影響很大。
大部分的藥物剛開(kāi)始可能有效，但后來(lái)往往就會(huì)無(wú)效，并伴隨著強(qiáng)烈的副作用，所以腫瘤一旦發(fā)生，患者就開(kāi)始了漫漫的痛苦之路，我認(rèn)為這種疾病我們社會(huì)投入再多的資源去研究都是應(yīng)該的。
后來(lái)做新藥也是一場(chǎng)長(zhǎng)跑，涉及到很多專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，我意識(shí)到普通人可能只熟悉一兩個(gè)領(lǐng)域，但實(shí)際上世界那么復(fù)雜，需要特別強(qiáng)的學(xué)習(xí)能力，才能不犯低級(jí)錯(cuò)誤。
當(dāng)你做企業(yè)以后，又會(huì)發(fā)現(xiàn)另外一種復(fù)雜性，科學(xué)之外的體系，比如臨床研究、藥監(jiān)、融資、合作伙伴，這些都需要同樣理性的判斷和協(xié)作。這幾種經(jīng)歷其實(shí)是互相促進(jìn)的：臨床訓(xùn)練讓我更理解疾病的本質(zhì)，科研讓我能提出問(wèn)題并去驗(yàn)證，創(chuàng)業(yè)讓我去推動(dòng)它真正走到臨床應(yīng)用。
如果藥物逐漸完善，是否可以帶來(lái)腫瘤的徹底痊愈？人類(lèi)的復(fù)雜疾病是無(wú)法避免的命運(yùn)，還是在科技足夠發(fā)達(dá)了之后可以“設(shè)計(jì)健康”，讓這種疾病完全消失？
許杰：我覺(jué)得它像一個(gè)必然的結(jié)果，因?yàn)槲覀內(nèi)梭w也是一個(gè)分子機(jī)器，只是它非常復(fù)雜，讓人覺(jué)得人類(lèi)似乎有了靈魂，但它實(shí)際上仍然是分子機(jī)器——我們可以理解，任何機(jī)器運(yùn)行的時(shí)間足夠長(zhǎng)之后都會(huì)有故障，像是耐久性測(cè)試。
有些疾病在過(guò)去不是主要矛盾，比如感染比較厲害的時(shí)候，人的平均壽命只有三四十年，腫瘤并不是最大的矛盾。但現(xiàn)在人的生命延長(zhǎng)非常多，所以腫瘤成為了大問(wèn)題。我們?cè)谠O(shè)計(jì)機(jī)器的時(shí)候，就算窮盡想法，也只能減少故障的出現(xiàn)，但我們可以通過(guò)解決一個(gè)個(gè)疾病，使壽命越來(lái)越長(zhǎng)。
腫瘤治療的藥物令患者的獲益是一個(gè)綜合的問(wèn)題。如果腫瘤沒(méi)有縮小，但是大小不變，而且患者沒(méi)有明顯的副作用，其實(shí)是一個(gè)很好的結(jié)局；如果腫瘤縮小了很多，但出現(xiàn)感染等副作用，和前者比未必是好事。
腫瘤完全被治愈是比較少的比例，經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)的時(shí)間還有可能性會(huì)復(fù)發(fā)。也有人相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，患者每一次耐藥之后都有可能有新的合適的靶點(diǎn)和療法出現(xiàn)，使之變成慢性可控的疾病。
中國(guó)創(chuàng)新藥的未來(lái)
過(guò)去我們難以想象中國(guó)的基礎(chǔ)研究如此活躍于世界舞臺(tái)，未來(lái)的版圖因不斷涌現(xiàn)的光點(diǎn)初露鋒芒：一批由中國(guó)本土學(xué)者和華人科學(xué)家主導(dǎo)的、具有全球創(chuàng)新性的靶點(diǎn)正陸續(xù)進(jìn)入臨床階段。盡管臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)歷了從狂熱到理性的周期，源頭創(chuàng)新無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單模仿實(shí)現(xiàn)，反而錘煉出更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌悬c(diǎn)篩選策略與驗(yàn)證體系——中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新，伴隨無(wú)數(shù)知識(shí)分子與科研團(tuán)隊(duì)的初心，邁向了從量變到質(zhì)變的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
回顧您的領(lǐng)域，前人是如何預(yù)言2025年的？站在今天，您對(duì)十年后的未來(lái)又有怎樣的預(yù)見(jiàn)？
許杰：在二零一幾年的時(shí)候，其實(shí)是生物醫(yī)藥這個(gè)領(lǐng)域逐漸走向繁榮和頂峰的時(shí)候。那時(shí)的原因之一是PD-1的成功，大家看到它的特征，就想沿著這條路去尋找新的靶點(diǎn)。
但這十年我們經(jīng)歷了太多腫瘤免疫治療的無(wú)效，一些理想化的設(shè)想得到了科學(xué)的證偽，也說(shuō)明新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)其實(shí)是一個(gè)非常曲折和有挑戰(zhàn)性的工作。這十年我們學(xué)到很多教訓(xùn)，讓我們錘煉尋找新靶點(diǎn)的策略或哲學(xué)，也更小心謹(jǐn)慎地去驗(yàn)證靶點(diǎn)，更負(fù)責(zé)任地把它們推向臨床階段。
如果展望未來(lái)，我反而覺(jué)得后面的十年更令人期待。未來(lái)一定會(huì)有更多中國(guó)原創(chuàng)的靶點(diǎn)藥物出現(xiàn)，這是非常確定的。二十年前，人們很難想象中國(guó)學(xué)者能在 Nature、Science、Cell等頂級(jí)期刊發(fā)表那么多成果；同樣，現(xiàn)在我們可能也難以想象，十年到二十年之后，中國(guó)原創(chuàng)的靶點(diǎn)藥物會(huì)有多少，而那時(shí)中國(guó)或許正在世界范圍內(nèi)引領(lǐng)藥物的創(chuàng)新。
醫(yī)學(xué)是一個(gè)永不衰落的產(chǎn)業(yè)，因?yàn)樗肋h(yuǎn)和人的健康、生命相關(guān)。未來(lái)十年，我希望我們做的研究、做的藥，能夠讓更多普通人受益，哪怕只是讓他們多活幾年、少受一些病痛。而且我也希望在這十年里，公眾的科學(xué)素養(yǎng)能提升，如果更多人能了解生物科技的前沿，理解疾病機(jī)制、理解科學(xué)研究的意義，那整個(gè)社會(huì)都會(huì)更理性、更有希望。
生物醫(yī)學(xué)是如何與其他領(lǐng)域產(chǎn)生交叉的？醫(yī)學(xué)是否有它的“美”？
許杰：生物是一個(gè)系統(tǒng)科學(xué)，如果陷入一個(gè)很小的局部，是不可能抓住主要矛盾的。我覺(jué)得人這一生好像不斷在深入學(xué)習(xí)中。一個(gè)長(zhǎng)期做生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的人，他其實(shí)不斷有想象力，以及實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證——在驗(yàn)證的時(shí)候他會(huì)反思之前那個(gè)想象為什么是錯(cuò)的？為什么是對(duì)的？人的探索是不斷深入的，然后反復(fù)校正自己。
數(shù)學(xué)看上去很精準(zhǔn)，但實(shí)際上它和生物結(jié)合的時(shí)候，它需要一個(gè)更簡(jiǎn)化的、更能理解的內(nèi)核。很多看上去嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)科包裝的是一個(gè)很大膽想象出來(lái)的內(nèi)核。
您的研究最終將為人類(lèi)解決什么根本性的問(wèn)題？這寄托了您怎樣的社會(huì)理想？
許杰：我特別希望自己能夠通過(guò)科學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)一些真正原創(chuàng)的“發(fā)現(xiàn)”，讓一些疾病的發(fā)生機(jī)制被照亮，讓更多人理解它。現(xiàn)在的生物醫(yī)學(xué)研究，就是一個(gè)“科學(xué)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)疾病治療”的時(shí)代。我也有這么一個(gè)夢(mèng)想，就是希望自己能成為這個(gè)歷史洪流中的一滴水，和這個(gè)時(shí)代一起往前走。
