繼2025年初血漿蛋白組學(xué)圖譜刊登于《細(xì)胞》雜志封面后，北京時(shí)間2025年9月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員/馮建峰教授/尤佳青年研究員團(tuán)隊(duì),進(jìn)一步繪制了人類(lèi)遺傳/健康/疾病代謝組圖譜，相關(guān)成果同一時(shí)間分別以“Mapping the plasma metabolome to human health and disease in 274,241 adults”（《274,241成人的人類(lèi)健康和疾病血漿代謝組圖譜》）發(fā)表于Nature Metabolism《自然代謝》和“Genetic architecture of plasma metabolome in 254,825 individuals”（《254,825人的血漿代謝組學(xué)遺傳結(jié)構(gòu)》）發(fā)表于Nature Communications《自然通訊》。
兩項(xiàng)研究系統(tǒng)解析了血漿代謝物與千余種疾病、3000余種人類(lèi)表型以及人類(lèi)遺傳的全方位關(guān)系，描繪了血漿代謝物在疾病和衰老過(guò)程中的變化軌跡，明確了血漿代謝物作為疾病診斷預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值，并最終確立了可用于疾病干預(yù)的潛在代謝物靶點(diǎn)，研究同時(shí)搭建了開(kāi)放的圖譜資源檢索平臺(tái)（https://metabolome-phenome-atlas.com/，圖1），該平臺(tái)可為全球科研人員提供資源，包括疾病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)模型構(gòu)建和創(chuàng)新治療靶點(diǎn)篩選。這些工作加深了我們對(duì)血漿代謝物與人類(lèi)健康/疾病/遺傳的理解，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)。
圖1：人類(lèi)健康與疾病代謝組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)
首次系統(tǒng)解析代謝物與人類(lèi)健康疾病關(guān)系
代謝物（比如血糖、血脂、某種特定氨基酸的濃度等）反映了遺傳與環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用，是評(píng)估人類(lèi)健康與疾病的重要指標(biāo)。相較于其他血液指標(biāo)，代謝物因其在生理功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用，與表型關(guān)聯(lián)更為密切。因此準(zhǔn)確評(píng)估代謝物水平能夠提供全面、精準(zhǔn)的人類(lèi)健康與疾病信息。近年來(lái)，代謝物研究已取得諸多進(jìn)展。然而我們?nèi)悦媾R重要問(wèn)題，眾多人類(lèi)表型間是否存在特異或共享的代謝物？疾病發(fā)生前代謝物如何變化，變化發(fā)生于何時(shí)？代謝物如何助力全面人類(lèi)疾病譜中的鑒別診斷？疾病與代謝物之間是否存在因果關(guān)系及共享的遺傳基礎(chǔ)？隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人工智能（AI）算法的進(jìn)步，華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院組建的多學(xué)科交叉融合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，結(jié)合大規(guī)模表型數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)解析代謝物與人類(lèi)健康疾病關(guān)系，并繪制相關(guān)圖譜（圖2）。
圖2：研究簡(jiǎn)介圖
該研究系統(tǒng)評(píng)估了 313 個(gè)血漿核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)代謝物指標(biāo)與 527 種既往疾病、859 種新發(fā)疾病的關(guān)聯(lián)，共獲得 52,836 個(gè)顯著的代謝物–疾病關(guān)聯(lián)（圖3）。其中，大粒徑 LDL 中膽固醇/總脂質(zhì)比例（L-LDL-C%）與疾病關(guān)聯(lián)數(shù)量最多，覆蓋 526 種疾??；其次是大粒徑 LDL 中甘油三酯/總脂質(zhì)比例（L-LDL-TG%），提示脂質(zhì)代謝紊亂在多系統(tǒng)疾病中具有普適影響。分層分析還觀(guān)察到性別和年齡差異，例如，與肝病相關(guān)的 HDL 粒徑、大粒徑 HDL 中的總脂質(zhì)與 大粒徑 HDL 中的游離膽固醇在女性群體中呈保護(hù)效應(yīng)、對(duì)于男性則為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；而部分 VLDL/LDL 指標(biāo)在中年與老年人群中也呈現(xiàn)相反方向的關(guān)聯(lián)。
圖3：代謝物與既往/新發(fā)疾病關(guān)聯(lián)曼哈頓圖
眾多人類(lèi)表型間存在特異/共享代謝物，脂蛋白/脂質(zhì)、脂肪酸以及相關(guān)比值貢獻(xiàn)最多關(guān)聯(lián)
此外，研究還覆蓋 991 項(xiàng)健康相關(guān)表型與 2,151 項(xiàng)影像表型，共識(shí)別 73,639 個(gè)顯著關(guān)聯(lián)。其中，健康相關(guān)表型發(fā)現(xiàn) 62,887 個(gè)關(guān)聯(lián)對(duì)，主要集中在飲食與食物偏好和身體測(cè)量?jī)纱箢?lèi)；例如，高光散射網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與多達(dá) 278 種代謝物相關(guān)，其中，ω-6 脂肪酸占比（omega-6%）與其呈顯著負(fù)相關(guān)，反映血脂構(gòu)成與造血指標(biāo)緊密耦合（圖4）。影像表型方面共發(fā)現(xiàn) 10,752 個(gè)關(guān)聯(lián)，心臟與主動(dòng)脈功能相關(guān)的關(guān)聯(lián)數(shù)量最多；具體而言，血漿肌酐與腎臟 MRI特征顯著相關(guān)，極大粒徑HDL 中甘油三酯比例（XL-HDL-TG%）與腹部器官表型緊密關(guān)聯(lián)；在腦影像中，糖蛋白乙?；筒伙柡椭舅崤c多項(xiàng)皮層下體積指標(biāo)相關(guān)?？傮w來(lái)看，脂蛋白的脂質(zhì)成分脂質(zhì)、脂肪酸與相關(guān)比值貢獻(xiàn)了最多的關(guān)聯(lián)。
圖4：代謝物與健康相關(guān)表型關(guān)聯(lián)曼哈頓圖
有些疾病確診前會(huì)出現(xiàn)代謝差異，中老年人可能會(huì)出現(xiàn)2次重大變化
通過(guò)巢式對(duì)照研究分析，研究系統(tǒng)繪制了疾病發(fā)病前15年的代謝物變化軌跡，發(fā)現(xiàn)其中超50%代謝指標(biāo)在疾病確診10年前甚至更早出現(xiàn)差異，脂肪酸不飽和度等在發(fā)病前5年內(nèi)變化更為集中。例如，血液中大粒徑LDL甘油三酯比例（L-LDL-TG%）在超過(guò)240種疾病中提前十年發(fā)生異常，為疾病早期預(yù)警提供了可能。
為了揭示代謝隨年齡的動(dòng)態(tài)變化，研究團(tuán)隊(duì)采用DE-SWAN分析，發(fā)現(xiàn)在46歲和64歲兩個(gè)關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn)血漿代謝物會(huì)出現(xiàn)“斷崖式”的變化，提示代謝組在中年和老年階段可能經(jīng)歷兩次系統(tǒng)性重塑。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老機(jī)制提供了線(xiàn)索，也為分年齡的健康管理和干預(yù)策略提供了依據(jù)（圖5）。
圖5：血漿代謝物隨年齡的變化模式及 DE-SWAN 識(shí)別的關(guān)鍵波峰
構(gòu)建代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，助力全面人類(lèi)疾病譜中的鑒別診斷
在疾病診斷與預(yù)測(cè)方面，團(tuán)隊(duì)通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（MetRS）。研究采用10折疊交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行建模和驗(yàn)證，研究將前 1% （基于訓(xùn)練集得到的重要度排序前30）的關(guān)鍵代謝指標(biāo)輸入LightGBM模型構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，結(jié)合年齡和性別，在驗(yàn)證集中實(shí)現(xiàn)了對(duì)94種既往疾病和81種新發(fā)疾病的診斷和預(yù)測(cè)優(yōu)良的性能（AUC>0.8）。例如，代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎衰竭的預(yù)測(cè)AUC超過(guò)0.9，顯示其在重大慢性病早期識(shí)別中的應(yīng)用潛力。研究發(fā)現(xiàn)肌酐、糖蛋白乙?；桶椎鞍卓勺鳛槎嗉膊≡\斷及預(yù)測(cè)的關(guān)鍵代謝物（圖6）。
圖6：新發(fā)疾病預(yù)測(cè)效能及重要代謝物排序
開(kāi)展了迄今規(guī)模最大的血漿代謝組遺傳研究，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)
在機(jī)制探索方面，研究結(jié)合全基因組關(guān)聯(lián)研究與孟德?tīng)栯S機(jī)化分析，識(shí)別出454對(duì)潛在因果的代謝物與疾病關(guān)系，其中402對(duì)獲得遺傳共定位分析支持（圖7）。例如，白蛋白水平與慢性腎病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病呈正相關(guān)；而小粒徑HDL中游離膽固醇比例（S-HDL-FC%）則表現(xiàn)出顯著保護(hù)效應(yīng)。其中，PCSK9位點(diǎn)在LDL/VLDL代謝與冠心病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為新藥靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)提供了方向。
圖7：代謝遺傳關(guān)聯(lián)
同期，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了迄今規(guī)模最大的血漿代謝組遺傳研究，系統(tǒng)整合了代謝組、全基因組和全外顯子組數(shù)據(jù)，衡量了常見(jiàn)和罕見(jiàn)突變對(duì)代謝物水平的影響，刻畫(huà)了代謝物及相關(guān)比值的復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)，為基于遺傳機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了科學(xué)依據(jù)（圖8）。
圖8：代謝物全基因組關(guān)聯(lián)分析研究簡(jiǎn)介圖
通過(guò)對(duì)189,846名歐洲血統(tǒng)被試進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了24,438個(gè)獨(dú)立變異-代謝物關(guān)聯(lián)，并在外部隊(duì)列數(shù)據(jù)中得到了驗(yàn)證。精細(xì)定位進(jìn)一步確定了3,610個(gè)潛在因果關(guān)聯(lián)，其中785個(gè)為首次報(bào)道的新發(fā)現(xiàn)。研究還通過(guò)對(duì)197,774名歐洲血統(tǒng)被試進(jìn)行全外顯子組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)2,948個(gè)基因-代謝物關(guān)聯(lián)，突顯了罕見(jiàn)編碼變異獨(dú)立于常見(jiàn)變異的重要貢獻(xiàn)。血漿代謝物水平的遺傳結(jié)構(gòu)具有多效性和多基因性特征，遺傳度中位數(shù)達(dá)12.32%（圖9）。
圖9：代謝物全基因組關(guān)聯(lián)曼哈頓圖
研究通過(guò)遺傳共定位分析發(fā)現(xiàn)72,538個(gè)代謝物-疾病對(duì)存在共享遺傳調(diào)控機(jī)制，進(jìn)一步運(yùn)用雙向孟德?tīng)栯S機(jī)化分析確定了36個(gè)具有潛在因果關(guān)聯(lián)的代謝物-疾病對(duì)。其中，團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了血漿醋酸鹽水平與房顫房撲風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，ACAD10基因中的rs4766897變異可能是關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)從遺傳學(xué)角度為理解代謝在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供了證據(jù)，有望為臨床診療和新藥開(kāi)發(fā)提供了潛在的生物標(biāo)志物。
復(fù)旦大學(xué)致力于推動(dòng)AI4S研究新范式，充分發(fā)揮其理、醫(yī)、工多學(xué)科綜合優(yōu)勢(shì)，打破學(xué)科壁壘，促進(jìn)醫(yī)學(xué)與各領(lǐng)域的協(xié)同創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)與人工智能技術(shù)為智慧醫(yī)療和精準(zhǔn)診療帶來(lái)了廣闊前景，對(duì)提升以臨床需求為導(dǎo)向的科研質(zhì)量具有重要意義。這兩項(xiàng)人類(lèi)健康與疾病的代謝組研究是華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授聯(lián)合復(fù)旦類(lèi)腦多學(xué)科交叉融合團(tuán)隊(duì)繼蛋白組學(xué)圖譜后的全新研究，為探索疾病機(jī)制、生物標(biāo)志物挖掘及全新治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了科學(xué)依據(jù)，有助于疾病的早期檢測(cè)、精準(zhǔn)診斷和個(gè)性化治療。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步整合目前遺傳、蛋白、代謝等多組學(xué)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，深入探究不同組學(xué)間的交互機(jī)制，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦研究院青年研究員尤佳、附屬華山醫(yī)院博士生崔熙涵、陳依琳等為共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授，復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員、馮建峰教授為論文共同通訊作者。《自然通訊》文章：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士生強(qiáng)藝瑄、王以宣等為共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授、復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒研究員為論文共同通訊作者。研究得到了科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01371-1
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62126-w
