一談起癌癥治療，人人常想到的是化療。它可以暫時(shí)延長(zhǎng)病人生命，但也有不小的副作用，會(huì)給患者的身體機(jī)能帶來(lái)傷害。
“免疫療法能讓部分癌癥病人被治愈，這被稱(chēng)為是‘癌癥的青霉素時(shí)刻’。明年我們將和Henlius（上海復(fù)宏漢霖生物制藥）合作，啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)?！?022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、ACS Central Science期刊主編卡羅琳·露絲·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）在演講中透露。
即將60歲的貝爾托齊活力滿(mǎn)滿(mǎn)，談起科學(xué)總藏不住激動(dòng)與興奮。在她所開(kāi)創(chuàng)的生物正交化學(xué)領(lǐng)域，活體細(xì)胞糖分子標(biāo)記難題取得了重大突破。該技術(shù)使癌細(xì)胞靶向成像和藥物遞送成為可能，直接推動(dòng)癌癥免疫療法發(fā)展，有望為癌癥患者的治療帶來(lái)新希望。
8月25日，第十二期“浦江科學(xué)大師講壇”在復(fù)旦大學(xué)相輝堂舉行。以“甜蜜的復(fù)仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動(dòng)”為題，貝爾托齊與上海市高校及中學(xué)師生代表面對(duì)面暢談。這也是她第一次來(lái)到上海，來(lái)到復(fù)旦。
報(bào)告開(kāi)始前，上海市政協(xié)副主席吳信寶出席講壇并向貝爾托齊頒發(fā)“浦江科學(xué)大師講壇”主講人證書(shū)，復(fù)旦大學(xué)校長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士金力主持講壇。上海市政協(xié)科技和教育委員會(huì)、市科技工作黨委、市教委、市科協(xié)、世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)、美國(guó)化學(xué)會(huì)、建行上海市分行以及復(fù)旦大學(xué)各職能部門(mén)和院系的相關(guān)負(fù)責(zé)人、代表、上海市高校及中學(xué)師生代表出席活動(dòng)。
破解細(xì)胞的“糖衣”秘密，癌癥治療有了新方向
1986年，當(dāng)貝爾托齊還在哈佛大學(xué)化學(xué)系讀本科時(shí)，了解到“細(xì)胞上都覆蓋有糖衣”（“All cells are coated with sugars”）這一知識(shí)，覺(jué)得這是一個(gè)非常有意思的發(fā)現(xiàn)。課后，她追問(wèn)教授為什么人類(lèi)細(xì)胞需要這樣一層糖衣，教授沒(méi)法給出一個(gè)很好的答案，只是解釋糖衣能起到“保護(hù)”作用，就像巧克力糖豆一樣。
貝爾托齊沒(méi)有止步于此，后來(lái)的研究讓她發(fā)現(xiàn)情況遠(yuǎn)要復(fù)雜得多：“復(fù)雜的糖鏈其實(shí)包含了很多生物信息?！彼@嘆于糖分子的結(jié)構(gòu)：人類(lèi)細(xì)胞的表面看上去更像是地球表面，而非巧克力糖豆。細(xì)胞表面的復(fù)雜糖鏈則像地球表面的植被一樣，有的像森林，有的像草原，且一直處在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。
細(xì)胞表面的這些糖鏈，究竟有什么作用？貝爾托齊解釋?zhuān)拖袷羌?xì)胞所使用的一種“語(yǔ)言”，可以和其他細(xì)胞去進(jìn)行溝通。早在1950年，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種“語(yǔ)言”可以表明細(xì)胞所有人的身份信息。血細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)的不同，能讓人類(lèi)對(duì)血型進(jìn)行分類(lèi)。由此，有了A、B、O、AB的血型區(qū)分，也有了輸血這一醫(yī)療手段。
21世紀(jì)前后，貝爾托齊所帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的糖分子和疾病是有關(guān)聯(lián)的。換言之，癌癥患者的細(xì)胞表面的糖是會(huì)變化的，且這種改變?nèi)Q于病人情況、癌細(xì)胞種類(lèi)。
與健康的細(xì)胞相比，癌細(xì)胞表面的唾液酸（sialic acid）含量顯著增加。唾液酸會(huì)與人體免疫細(xì)胞上的Siglec結(jié)合。Siglec作為抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，會(huì)終止免疫細(xì)胞的清除作用。免疫系統(tǒng)在“糖衣”的迷惑下，誤認(rèn)癌細(xì)胞是“正常細(xì)胞”，從而將其“放過(guò)”。
為解決這一問(wèn)題，貝爾托齊所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)決定從癌細(xì)胞表面的的唾液酸下手。團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)癌癥的抗體藥物，能像除草機(jī)一樣把癌細(xì)胞表面的唾液酸清除干凈。失去“偽裝”的癌細(xì)胞，更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別和殺死。
活細(xì)胞所處的環(huán)境復(fù)雜而脆弱，如何對(duì)特定的生物分子（比如細(xì)胞表面的糖）進(jìn)行追蹤和修飾是個(gè)難題。傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)可能會(huì)毒害細(xì)胞、干擾正常功能，或者與不該反應(yīng)的物質(zhì)發(fā)生作用。貝爾托齊在2003年提出了“生物正交化學(xué)”（Bioorthogonal reaction）這一概念，特點(diǎn)是不干擾天然生物過(guò)程，且不受生物體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境（如水、蛋白質(zhì)、核酸等）的影響。
有了“生物正交連接”后，就如同有了一個(gè)“手柄”，可以使用生物正交反應(yīng)，將另一個(gè)功能模塊高效、專(zhuān)一地“點(diǎn)擊”連接到抗體上，從而構(gòu)建出均一的、功能性的治療藥物。
該療法的關(guān)鍵技術(shù)，是抗體-唾液酸酶偶聯(lián)物的合成。通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（Copper-free click chemistry），將“曲妥珠單抗（Trastuzumab）”與“細(xì)菌來(lái)源唾液酸酶（Bacterial sialidase）”構(gòu)建成偶連體，最終得到曲妥珠單抗-唾液酸酶（T-Sia）。曲妥珠單抗能特異性結(jié)合表面表達(dá)Her2蛋白的癌細(xì)胞，將唾液酸酶精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞表面；唾液酸酶則在癌細(xì)胞表面“切除”唾液酸，解除其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。
貝爾托齊說(shuō)，團(tuán)隊(duì)研制出的免疫療法能讓一部分癌癥患者被治愈，比如黑色素瘤，就是很有可能被免疫療法給治愈的。“黑色素瘤、肺癌等突變度高的癌癥，其癌細(xì)胞表面存在更多受體，因此響應(yīng)度遠(yuǎn)高于卵巢癌、乳腺癌等低突變度癌癥?！彼忉尅?/p>
由于抗體藥物看上去像一只展翅翱翔的雄鷹，因而取名EAGLE。貝爾托齊和她的學(xué)生成立了制藥公司，取名為Palleon。
“這個(gè)療法已在癌癥動(dòng)物模型以及相關(guān)的自身免疫疾病項(xiàng)目中驗(yàn)證，我們還在大型動(dòng)物（比如猴子）中測(cè)試了這些候選藥物的安全性。現(xiàn)在，我們已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)，這是最終的考驗(yàn)。”P(pán)alleon與Henlius（上海復(fù)宏漢霖生物制藥）已達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計(jì)劃明年啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。
在貝爾托齊看來(lái)，過(guò)去約50年，癌癥領(lǐng)域的重大突破都來(lái)自于“我們終于明白癌癥是如何發(fā)生的”。隨著對(duì)癌癥成因有了更多認(rèn)識(shí)，人們不斷提高治療水平，免疫療法就是重要組成部分?！氨M管如此，癌癥患者仍然面臨艱難的抗病之路。現(xiàn)有治療方式雖然可以延長(zhǎng)壽命，但終極目標(biāo)是治愈。我們正在朝這個(gè)方向努力前進(jìn)?！彼f(shuō)。
倡導(dǎo)開(kāi)放多元共享，并不希望所有博士生來(lái)自哈佛
“在場(chǎng)有沒(méi)有學(xué)化學(xué)的？”貝爾托齊拋出問(wèn)題，得到大家的積極響應(yīng)?！皼](méi)有化學(xué)，我們將無(wú)法研究生物，無(wú)法研究材料，沒(méi)有治療環(huán)節(jié)，也沒(méi)有合成藥物。”在貝爾托齊她看來(lái)，化學(xué)是人類(lèi)發(fā)展中中流砥柱的學(xué)科之一。
2015年，她與美國(guó)化學(xué)會(huì)合作創(chuàng)辦ACS Central Science期刊，采用開(kāi)放獲取模式（雙向免費(fèi)），用開(kāi)放態(tài)度消解學(xué)術(shù)高墻。十年前，“免費(fèi)開(kāi)放獲取”還是一個(gè)新概念：作為讀者，不論是什么身份，不用花任何錢(qián)，只需要點(diǎn)擊鼠標(biāo)就可以閱讀雜志上任何一篇文章；作為科學(xué)家，不用花任何費(fèi)用就可以在雜志上發(fā)表文章。
“這意味著我們可以覆蓋更廣泛的受眾。一些大學(xué)生乃至高中生由于資源有限，無(wú)法訂閱昂貴的期刊，我們開(kāi)放期刊的獲取，能讓更多人了解和熱愛(ài)化學(xué)科學(xué)。”貝爾托齊認(rèn)為，ACS Central Science某種程度上確實(shí)滿(mǎn)足了社區(qū)參與度高于普通學(xué)術(shù)期刊的需求。“在我年輕時(shí)，我就是通過(guò)閱讀好的學(xué)術(shù)期刊，來(lái)了解化學(xué)專(zhuān)業(yè)的最新發(fā)展情況的。”擔(dān)任ACS Central Science主編長(zhǎng)達(dá)十年，貝爾托齊一直以來(lái)最興奮的一點(diǎn)就是能夠?yàn)榛瘜W(xué)界服務(wù)。
同樣秉持開(kāi)放原則，貝爾托齊的實(shí)驗(yàn)室中成員背景多元性遠(yuǎn)超學(xué)界平均水平。她積極引入不同學(xué)科背景的研究人員，包括化學(xué)、生物學(xué)、物理學(xué)、質(zhì)譜學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人士。她相信，跨領(lǐng)域合作所帶來(lái)的創(chuàng)新潛力，往往在真正協(xié)作時(shí)才能被充分激發(fā)。
“我并不希望所有博士生都來(lái)自哈佛?！?/strong>招收研究生時(shí)，貝爾托齊會(huì)避免學(xué)生全部來(lái)自同一所學(xué)校。她有意招募來(lái)自國(guó)際和本土、大小不同院校、具有理工能力或優(yōu)秀寫(xiě)作專(zhuān)長(zhǎng)的人才。
她曾指導(dǎo)過(guò)一位主修生物學(xué)并擁有創(chuàng)意寫(xiě)作碩士學(xué)位的學(xué)生，這名學(xué)生出色的寫(xiě)作能力顯著提升了貝爾托齊論文和基金申請(qǐng)的質(zhì)量，也幫助她提高了學(xué)術(shù)寫(xiě)作水平。貝爾托齊認(rèn)為，這正是科研吸引她的重要原因——不同背景的人可以互相學(xué)習(xí)、互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)。
在她負(fù)責(zé)的一項(xiàng)結(jié)核病診斷項(xiàng)目中，主導(dǎo)學(xué)生來(lái)自非洲布隆迪。這名學(xué)生讓貝爾托齊意識(shí)到，在結(jié)核病高發(fā)且被污名化的地區(qū)，許多人因社會(huì)壓力不愿公開(kāi)接受檢測(cè)，因此亟需開(kāi)發(fā)更便捷和保密的診斷方式。這樣的認(rèn)知是僅生活在加州無(wú)法獲得的。貝爾托齊強(qiáng)調(diào)，這種多元化背景深刻影響了她對(duì)研究?jī)?yōu)先級(jí)和科學(xué)問(wèn)題思考方式的調(diào)整。
貝爾托齊直言，自己很多知名的科研成果都來(lái)自于學(xué)生的靈感?！?strong>我們實(shí)驗(yàn)室許多課題都是博士后甚至本科生最先提出的。如果說(shuō)我有什么貢獻(xiàn)，那就是善于發(fā)現(xiàn)某個(gè)想法很棒，并且愿意去支持和鼓勵(lì)大家嘗試。即便我本人有所懷疑，只要ta有熱情，我就應(yīng)該為ta提供空間和指導(dǎo)?！?/p>
“科學(xué)是全球性的，而中國(guó)在科學(xué)和科技領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位。如果能與復(fù)旦大學(xué)的教師展開(kāi)更多合作，我會(huì)感到非常榮幸，也希望此次訪(fǎng)問(wèn)能讓我建立這樣的聯(lián)系。”貝爾托齊期待地說(shuō)。
多年來(lái)，貝爾托齊的合作者中也有不少中國(guó)科研人員；她培養(yǎng)了不少學(xué)生，如今都在中國(guó)的頂尖高校擔(dān)任教授?！爸袊?guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)教授趙東元也是我們ACS Central Science期刊的主編成員，我們?yōu)楹亲o(hù)這份雜志付出了很多心血。”貝爾托齊認(rèn)為，與不同背景、思維和目標(biāo)的人合作，能成為更有影響力的科學(xué)家。
諾獎(jiǎng)得主的B面：曾經(jīng)“厭學(xué)”的搖滾鍵盤(pán)手
現(xiàn)場(chǎng)有中學(xué)生提問(wèn)時(shí)表示，高中化學(xué)枯燥乏味，似乎只能靠死記硬背應(yīng)付考試。對(duì)此，貝爾托齊深表同感：“我也是到大二接觸有機(jī)化學(xué)，才真正領(lǐng)略到化學(xué)的魅力。高中時(shí)的我十分討厭化學(xué)。坦誠(chéng)來(lái)說(shuō)，我本科選修化學(xué)課，最初也只是為了日后申請(qǐng)醫(yī)學(xué)研究生?！?/strong>
她打了個(gè)比方——化學(xué)前期“無(wú)趣”的學(xué)習(xí)，恰似運(yùn)動(dòng)員的基礎(chǔ)體能訓(xùn)練。比如乒乓球運(yùn)動(dòng)員，不僅要練球，還需做俯臥撐、仰臥起坐及長(zhǎng)短跑，只因沒(méi)有強(qiáng)健體魄，便難在比賽中取勝。她建議學(xué)生保持耐心：現(xiàn)階段看似無(wú)意義的刷題，實(shí)則在潛移默化中鍛煉你的化學(xué)“肌肉”。
對(duì)于大多數(shù)人關(guān)心的AI對(duì)化學(xué)科學(xué)的影響，貝爾托齊認(rèn)為，若研究者僅依賴(lài)高性能計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，卻不愿走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室用顯微鏡親自觀(guān)察，便很難取得突破性進(jìn)展。
她分享了與她共同榮獲 2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的丹麥化學(xué)家摩頓?梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）的科研故事。某次實(shí)驗(yàn)中，梅爾達(dá)爾指導(dǎo)的研究生得到的產(chǎn)物與預(yù)期不符，看似是一次操作失誤。研究生們?cè)敿?xì)記錄了反應(yīng)的主產(chǎn)物與副產(chǎn)物，導(dǎo)師梅爾達(dá)爾聽(tīng)取匯報(bào)后，建議他們重復(fù)實(shí)驗(yàn)。最終，研究生發(fā)現(xiàn)了一種全新的反應(yīng)模式。貝爾托齊認(rèn)為，研究生實(shí)事求是的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度是找到新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵；而梅爾達(dá)爾開(kāi)放包容的態(tài)度，為他們自由開(kāi)展研究提供了空間。
“我非常慶幸在我選擇人生道路、開(kāi)始發(fā)展事業(yè)時(shí)，社會(huì)給女性的機(jī)遇開(kāi)始增多。如果我早出生十年，這些機(jī)會(huì)可能就不會(huì)屬于我?！必悹柾旋R說(shuō)，當(dāng)她愛(ài)上有機(jī)化學(xué)時(shí)，正是上世紀(jì)80年代，那時(shí)美國(guó)對(duì)女性進(jìn)入科學(xué)領(lǐng)域的限制正在被逐步打破。
讓她感到幸運(yùn)的，是她的家庭帶來(lái)的托舉。貝爾托齊的父親是MIT物理學(xué)教授，有三個(gè)女兒，全部都出生在60年代。那個(gè)年代的女孩常常被灌輸“女生不適合學(xué)理科”的觀(guān)念，但她的父親則鼓勵(lì)女兒們勇敢逐夢(mèng)科學(xué)。
“他說(shuō)，如果我們想做科學(xué)家， 那就去做。”貝爾托齊說(shuō)，在父親的支持下，她們擁有了自己的事業(yè)。貝爾托齊的姐姐是UCLA應(yīng)用數(shù)學(xué)教授，妹妹則從事醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)?！拔蚁Ｍ絹?lái)越多的父母能不讓性別刻板印象阻礙女性追求科學(xué)興趣。如果把女性排除在科學(xué)之外，就是關(guān)掉了50%大腦，很多創(chuàng)意就浪費(fèi)掉了。”
如果有年輕學(xué)生對(duì)科學(xué)感興趣，無(wú)論是化學(xué)、生物還是物理，都會(huì)讓貝爾托齊感到興奮。“因?yàn)槲矣X(jué)得科學(xué)對(duì)人類(lèi)有極大益處，話(huà)雖如此，我還是認(rèn)為學(xué)生應(yīng)追隨自己的熱愛(ài)，除了科學(xué)之外還有很多方式可以為世界作貢獻(xiàn)?！?/strong>她笑言，如果沒(méi)學(xué)化學(xué)，大概率會(huì)去學(xué)音樂(lè)，成為音樂(lè)家。
生活中的貝爾托齊是個(gè)十足的音樂(lè)愛(ài)好者。她從小學(xué)彈鋼琴，兩年前開(kāi)始學(xué)彈貝斯——美國(guó)化學(xué)會(huì)出版部在她擔(dān)任ACS Central Science主編十周年時(shí)送了她一把電貝斯作禮物，她帶回家后看著YouTube開(kāi)始了自學(xué)。
在哈佛期間，她就曾任重金屬樂(lè)隊(duì) “Bored of Education”（厭學(xué)）鍵盤(pán)手，與后來(lái)成名的搖滾巨星湯姆·莫雷洛（Tom Morello）并肩演出，靠樂(lè)隊(duì)收入支付學(xué)費(fèi)，并贏(yíng)得常春藤聯(lián)盟樂(lè)隊(duì)比賽冠軍。
現(xiàn)在的貝爾托齊又組了自己的搖滾樂(lè)隊(duì)，自己任貝斯手，剩下成員多是她在伯克利的科學(xué)家朋友：一位是生物物理學(xué)家負(fù)責(zé)鍵盤(pán)；一位是生物科技企業(yè)家負(fù)責(zé)打鼓；一位材料科學(xué)家負(fù)責(zé)彈吉他。她給樂(lè)隊(duì)起了個(gè)幽默的名字，叫“Almost Pretty（差點(diǎn)好看）”，“因?yàn)槌蓡T們的年紀(jì)都偏大”。
對(duì)她而言，玩樂(lè)隊(duì)是一種創(chuàng)造性的釋放，和科學(xué)有諸多相似之處。“在團(tuán)隊(duì)演奏時(shí)，你必須學(xué)會(huì)傾聽(tīng)而不是單純自我表現(xiàn)，要學(xué)會(huì)和其他人協(xié)作，創(chuàng)造整體大于部分的結(jié)果?！?/strong>作為隊(duì)長(zhǎng)，她希望樂(lè)隊(duì)水平不斷提高，因?yàn)槟壳按蠖喑蓡T都是初學(xué)者?！艾F(xiàn)在還是我們付錢(qián)請(qǐng)人聽(tīng)，希望未來(lái)我們能讓別人付錢(qián)來(lái)聽(tīng)我們演奏?！必悹柾旋R笑著說(shuō)。
